建安二十五年（220），孙权袭取荆州，擒杀关羽，吴、蜀两国结仇。翌年，曹丕代汉称帝。221年，刘备于益州称帝，年号章武。同年，刘备为夺回荆州，为关羽报仇，亲率大军攻打东吴。孙权闻刘备将来伐，遣使求和，备不许。是年五月，蜀汉猛将张飞率兵万人，从阆中至江州，与刘备会师，但在出发前，被部下张达、范强所杀。
发兵前，赵云明确反对伐吴，故刘备没有带赵云出征，只让赵云驻守江州以为后援。诸葛亮则态度含糊，一方面他希望能恢复荆州这一战略基地，以待“先主出秦川，上将向宛洛”的战略时机，另一方面这次用兵又违背了“北拒曹操、东和孙权”的战略构想。刘备则执意起兵。
章武元年（221）七月，刘备顺江而下，率军4万人，杀奔东吴。首战，蜀军一举收复被吴军攻占的巫县（今重庆巫山县北），继而在巫地（今湖北巴东县）击破吴军李异、刘阿部，占领秭归（今湖北秭归县归州镇）。
为了防范曹魏乘机袭击，刘备派镇北将军黄权驻扎在长江北岸，又派侍中马良到武陵山区活动，在佷山（今湖北长阳土家族自治县西南）争取当地部族“五溪蛮”首领沙摩柯起兵协同蜀汉大军作战。
孙权在面临蜀军进攻的情况下，奋起应战。
他任命右护军、镇西将军陆逊为大都督，统率朱然、潘璋、韩当、徐盛、孙桓等部共5万人开赴前线，抵御蜀军；
同时又遣使向曹丕称臣修好，以避免两线作战。
章武二年（222）正月，蜀汉吴班、陈式的水军进入夷陵地区，屯兵长江两岸。
二月，刘备亲率主力从秭归进抵猇亭（今湖北宜昌市南），建立了大本营。这时，蜀军已深入吴境二三百千米，由于开始遭到吴军的扼阻抵御，其东进的势头停顿了下来。在吴军扼守要地、坚不出战的情况下，蜀军不得已乃在建平（治巫县，今重庆巫山县北）至夷陵（今湖北宜昌市）一线数百里地上设立了几十个营寨。为了调动陆逊出战，刘备遣前部督张南率部分兵力围攻驻守夷道（今湖北宜都市）的孙桓。
从正月到六月，两军仍然相持不决。刘备为了迅速同吴军进行决战，曾频繁派人到阵前辱骂挑战，但是陆逊均沉住气不予理睬。
六月的江南，正值酷暑时节，刘备将水军舍舟转移到陆地上，把军营设于深山密林里，依傍溪涧，屯兵休整，准备等待到秋后再发动进攻。
陆逊看到蜀军士气沮丧，刘备也放弃了水陆并进、夹击吴军的作战方针，认为战略反攻的时机业已成熟。决战开始后，陆逊即命令吴军士卒各持茅草一把，乘夜突袭蜀军营寨，顺风放火。
顿时火势猛烈，蜀军大乱。
陆逊乘势发起反攻，迫使蜀军西退。
吴将朱然率军5 000人首先突破蜀军前锋，猛插到蜀军的后部，与韩当所部进围蜀军于涿乡（今湖北宜昌市西），切断了蜀军的退路。潘璋所部猛攻蜀军冯习部，大破之。诸葛瑾、骆统、周胤诸部配合陆逊的主力在猇亭向蜀军发起攻击。守御夷道的孙桓部也主动出击，投入战斗。
吴军进攻顺利，很快就攻破蜀军营寨40余座，并用水军截断了蜀军长江两岸的联系。
蜀军将领张南、冯习及土着部族首领沙摩柯等阵亡，大将杜路、刘宁等投降。刘备见全线崩溃，逃往夷陵西北之马鞍山，命蜀军环山据险自卫。
陆逊集中兵力，四面围攻，又歼灭蜀军近万之众。
至此，蜀军溃不成军，大部死伤和逃散，车、船和其他军用物资丧失殆尽。刘备乘夜突围逃遁，行至石门山（今湖北巴东县东北），被吴将孙桓部追逼，几乎被擒，后卫将军傅彤等被杀，依赖驿站人员焚烧溃兵所弃的装备堵塞山道，才得以摆脱追兵，逃入永安城中（即白帝城，今重庆奉节县东）。
刘备逃到白帝城后，吴将潘璋、徐盛等人都主张乘胜追击，扩大战果。但此时刘备收拢散兵以及江州赵云的后军来援，永安驻军接近2万人，陆逊已无必胜把握，加之他顾忌曹魏方面乘机浑水摸鱼、袭击后方，遂停止追击，主动撤兵。
孙权方面虽然获胜，但是听到刘备一直驻扎在离边境如此之近处，仍然感到畏惧，遂遣使议和。
此时刘备心力交瘁，亦无心再战，只能接受修战议和。翌年，刘备驾崩于白帝城。
此役后，诸葛亮跨有荆益、两路进兵中原的战略构想彻底破灭，吴蜀两国实力都受到相当大的影响（特别是蜀汉）。
刘备逝世后，双方遂罢兵议和，开始了长达40余年的结盟。
猇亭古战场风景区
以猇亭之战为标志，三国鼎立之局正式形成。
后来猇亭之战与曹袁官渡之战、魏吴赤壁之战并称三国三大战役。
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